Заболевания связанные с нарушением липидного обмена

Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.

ВЕДУЩИЕ СПЕЦИАЛИСТЫ В ОБЛАСТИ ГЕНЕТИКИ

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна

Эта группа заболеваний состоит из отдельных форм, объеди­ненных по сходному метаболическому дефекту, связанному с на­рушением липидного обмена. При этих наследственных формах наблюдаются внутриклеточные накопления ганглиозидов в нерв­ной ткани. На этом основании Becker (1967) относит эти заболе­вания не к заболеваниям нервной системы, а к группе слабоумия метаболического происхождения. Входящая в категорию «болезней накопления» группа липидозов является в настоящее время наи­более полно изученной — от первичного генетически обусловлен­ного биохимического дефекта и характера метаболического блока, лежащего в основе патогенеза, до клиники.

Различают ряд форм, которые представляют отдельные кли­нико-генетические единицы.

Болезнь Тей—Сакса является наиболее известной формой из группы наследственных липидозов. Первые симптомы забо­левания проявляются во второй половине первого года жизни, хотя и до этого у, казалось бы, нормально развивающегося ре­бенка можно заметить немотивированный монотонный плач. Это очень затрудняет диагностику болезни Тей—Сакса, которую счи­тают детской формой, от конгенитальной формы, описанной Nor­man и Wood в 1941 г. Для болезни Тей—Сакса типичны повышение мышечного тонуса, переходящее в децеребрационную ригидность, судороги и задержка психического развития. На дне глаза в ма­кулярной области развивается своеобразное пятно вишневого цвета на фоне атрофии зрительного нерва. Эти изменения сопро­вождаются нарастающей слепотой. Больные погибают в возрасте 2—3 лет. Типичной гистологической чертой заболевания являются переполнение ганглиозидами ганглиозных клеток. В них обнаруживают круглые или овальные липидные цитосомы, так называемые мембранные цитоплазматические тельца. Последние могут быть выявлены в клетках головного мозга и печени уже в ранний постнатальный и даже в пренатальный период. Исследование липидов красных кровяных клеток может быть методом определения гетерозиготного носительства.

Установлено, что основным биохимическим дефектом является недостаточность фермента гексозаминидазы А, обусловливающая блок в обмене Бт2-ганглиозидов (моносиалоцерамидтригексозидов). Липидами, аккумулирующимися при болезни Тей—Сакса, яв­ляются От2-ганглиозиды.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Забо­левание проявляется у детей, гомозиготных по мутантному аутосомному аллелю. Часты кровные браки. Частота заболевания среди некоторых популяционных групп, связанных с изолятами, равна 1: 5000 новорожденных. В других популяциях заболевание встречается с частотой 1,7—2,6 на 1 000 000 населения. Высокая частота заболевания в некоторых популяционных группах, по- видимому, поддерживается новыми мутациями, поскольку гомо­зиготы по этому рецессивному гену рано элиминируются. Частота заболевания и гетерозиготного носительства мутантного гена наиболее высока среди евреев, происходящих из северо-восточной Европы. (Stanbnry et al., 1972).

Конгениталъная форма Нормана и Вуда

Конгенитальная форма описана Norman и Wood (1941). В клинике уже с рождения определяются микроцефалия, рас­стройство дыхания, глотания, выраженная децеребрационная ригидность и двусторонняя атрофия зрительных нервов. Смерть наступает через несколько недель после рождения. Встречается редко и трудно диагностируется ввиду ранней гибели детей.

Поздняя детская форма Янского

Поздняя детская форма описана Jansky (1909) и Bielschow- sky (1913). Встречается очень редко. К 1957 г. из мировой лите­ратуры Vogel и Stephan было собрано 34 случая. Среди этих наблюдений встречались однояйцевые близнецы. Поражались сибсы и наблюдалось кровное родство родителей.

Начало заболевания падает на сроки от 1 до 5 лет. Начальные симптомы выражаются в судорогах, расстройствах речи и мото­рики. Имеется задержка психического развития и атрофия зри­тельных нервов без наличия вишневого пятна. Могут наблю­даться мозжечковая атаксия и миоклония. Продолжительность заболевания — 3—5 лет до летального исхода в стадии тяжелой децеребрации.

Ювенильная амавротическая идиотия

Ювенильная амавротическая идиотия известна с 1905 г., когда была описана Vogt и Spielmeyer. Начало заболевания падает на возраст между 6-м и 10-м годами. Первые симптомы относятся к задержке умственного развития. Затем расстраивается походка, речь и повышается мышечный тонус. Сначала редкие эпилепти­ческие припадки в дальнейшем учащаются. Смерть наступает между 14-м и 20-м годами. Частота заболевания, по данным швед­ских исследователей, равна 1: 40 000 рождений (Rayner, 1952). Передается по аутосомно-рецессивному типу. Довольно часто встречаются кровные браки родителей.

Поздняя форма Куфса

Поздняя форма Куфса (Kufs, 1925) — это исключительно редкая форма. До 1960 г. известно из литературы только 18 дока­занных случаев. До сих пор еще не выяснено, является ли эта форма генетически самостоятельной, или вариантом ювенильной амавротической идиотии.

Заболевание передается аутосомно-рецессивно и развивается в юношеском возрасте. Появляются церебеллярные расстройства, комбинирующиеся с прогрессирующим слабоумием. Расстрой­ства со стороны зрения выражены слабее, могут отсутствовать.

Болезнь Пимана—Пика относится к семейным наследственным липидозам. Первое наблюдение было описано Niemann в 1914 г. как атипичная форма болезни Гоше. Pick (1922—1927) установил принадлежность этого заболевания к липидозам со спленомегалией. Вскоре после рождения у детей расстраивается питание, исчезает подкожный жировой слой и развивается гепатоспленомегалия. В более поздней стадии развиваются расстройство коор­динации, атетоз, дрожание и судороги. Прогрессирует слабоумие, развивается децеребрационная ригидность. Вишневое пятно на­блюдается в 20—60% случаев.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

В результате врожденного снижения активности сфингомиелингидролазы для болезни Нимана — Пика характерно накопление сфингомиелина, а также холестерина в клетках всей ретикулоэндотелиальной системы, в фибробластах и клетках различных тканей и органов. В костном мозгу при болезни Нимана—Пика обнаружи­ваются пенистые клетки, содержащие включения, окрашивающи­еся на липиды и фосфор. Дети погибают через 2—3 года после начала заболевания.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Среди больных в 30% наблюдаются семейные случаи. Часто встре­чается кровное родство родителей.

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является недостаточность ферментативной активности глюкоцереброзидазы ф-глюкозидазы), обусловливающая дефект катаболизма глюкоцереброзидов (церамид-глюкозидов), которые и аккумули­руются в тканях больных.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем, пора­жая лиц, гомозиготных по мутантному гену.

Существует детская тяжелая форма заболевания и хрониче­ская форма, развивающаяся у взрослых. Эти формы различаются по клинической картине, и, вероятно, развитие их обусловлено различными генными локусами. В отдельных случаях не может быть исключен доминантный тип передачи.

Основными симптомами болезни Гоше являются гепатоспленомегалия, поражения костей, симптомы поражения нервной си­стемы. У детей на первый план выступает задержка общего и пси­хического развития. В костном мозгу, печени и селезенке обнару­живаются клетки Гонте, растянутые липидными PAS-позитивными включениями.

Имеется возможность выявления гетерозиготных носителей мутантного гена, так как у больных и носителей гена культуры фибробластов кожи содержат 20—40% больших клеток, окра­шенных метахроматически.

У гетерозиготных носителей мутантного гена в культурах лейкоцитов и фибробластов выявляется сниженная активность глюкоцереброзидазы.

Диагностика болезни Гоше путем определения активности глюкоцереброзидазы может быть осуществлена пренатально с по­мощью амниоцентеза (Brady, 1971).

Нарушение обмена жиров – это распространенная проблема людей разного возраста. Причиной развития такого патологического состояния могут служить различные факторы. На фоне дислипидемии могут развиться сахарный диабет, ожирение, кахексия. Важно вовремя обратиться за медицинской помощью и корректировать эту патологию.

Болезни, для которых характерен симптом:

• сахарный диабет;
• ожирение;
• болезнь Иценко − Кушинга;
• гипотиреоз;
• тиреотоксикоз.

Метаболизм жиров в организме человека – это многокомпонентный биохимический и физиологический процесс. Комплекс реакций тесно связан с обменов углеводов и белков. В обмене жиров участвуют триглицериды, фосфолипиды и холестерин. При осуществлении ряда реакций происходит образование, расщепление и выведение из организма жиров. Расщепление липидов происходит в печени за счет специфических ферментов. Также жировая ткань принимает участие в метаболизме триглицеридов и холестерина.

Функции такого вида обмена – депонирование энергии, расщепление жировых молекул, выведение продуктов обмена. За счет этих реакций основные структуры организма работают правильно. А при нарушении обмена липидов возникает комплекс заболеваний сердца и сосудов.

Дислипидемия – это патологическое состояние, при котором в крови повышается уровень холестерина и триглицеридов. Высокие концентрации этих соединений в сосудистом русле – фактор развития болезней сердца и органов эндокринной системы.

Нарушение обмена липидов — не отдельное заболевание, часто — это симптомокомплекс других нозологий. Может свидетельствовать о нарушении работы различных органов и систем. Поэтому важно постоянно находиться под контролем опытного врача, своевременно проводить профилактические мероприятия.

Важно! Дислипидемия — комлекс симптомов, которые имеют длительное течение. При несвоевременной диагностике имеют тяжелые осложнения. С терапевтической целью используют диетотерапию и средства, влияющие на жировой обмен

Выделяют разные виды патологии липидного обмена. К ним относят:

• первичный. Обусловлен мутациями, в генах, которые кодируют процессы обмена жиров. У людей с первичной патологией признаки заболевания возникают в раннем возрасте. Эта группа пациентов чаще страдает атеросклерозом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы;
• вторичный. Возникает у пациентов, которые ведут малоподвижный образ жизни. Также у больных, которые злоупотребляют жирной, высококалорийной пищей;
• наследственный. Причина – нарушение всасывания и синтеза липопротеинов. У таких больных чаще возникает патология желудочно-кишечного тракта.

В зависимости от формы болезни, будет отличаться клиническая картина.

Патология метаболизма липидов возникает по таким причинам:

• недостаточная функция поджелудочной железы. Снижается выработка панкреатических ферментов. За счет этого происходит недостаточное расщепление жиров;
• снижение функции желчного пузыря. При такой патологии, желчи вырабатывается в недостатке. Жиры не эмульгируются, накапливаются в стенках органов пищеварительного тракта;
• болезни печени. Пищевые соединения не поддаются достаточной ферментативной обработке. Продукты метаболизма накапливаются в организме. Это способствует нарушению всех видов обмена, развитию воспалительных заболеваний.

При заболеваниях органов пищеварительной системы нужно получить правильное лечение. Это снизит риск нежелательных последствий и осложнений.

Выделяют некоторые факторы, которые повышают риск развития нарушения липидного обмена:

• пол. Чаще эта патология развивается у представителей мужского пола;
• возраст. При старении риск формирования жировых отложений повышается;
• холестерин. Повышенное употребление жирных продуктов;
• болезни эндокринных органов. При гипотиреозе или болезни Иценко − Кушинга риск возникновения нарушения липидного обмена повышается.
• малоподвижный образ жизни;
• алкогольная и никотиновая зависимости, наркомания;
• неправильный рацион;
• нарушение гормонального фона.

Также важную роль играет наследственность. В некоторых случаях развивается наследственная дислипидемия, которая трудно поддается коррекции.

Нарушение липидного обмена развивается при неконтролируемом приеме медикаментозных средств, которые содержат гормоны.

Людям, которые входят в группу риска по таким факторам, нужно следить за уровнем холестерина в крови.

У пациентов среднего возраста часто возникает избыточное отложение жира, причина:

• употребление в пищу высококалорийных продуктов;
• переход от активного образа жизни к малоподвижному. Аппетит остается тем же, а затраты энергии снижаются;
• снижение работы щитовидной железы. Гормоны этого органа контролируют расщепление жиров.

Основной признак избыточного веса – увеличение объема жировой ткани. Зачительно повышается риск развития сахарного диабета, болезней сердца и сосудов. При первых признаках нужно сразу обратиться к доктору.

При длительном голодании, нарушении работы пищевого центра головного мозга и при снижении всасываемости нутриентов формируется истощение организма. Крайняя степень патологии называется кахексия. Заболевание имеет выраженную симптоматику, характеризуется психическими нарушениями, резким снижением веса. Из жировой клетчатки и сальников полностью исчезают липиды.

Кетоз – приспособительная реакция, возникающая при недостаточном поступлении в организм углеводов. Во время этого процесса для получения энергии расщепляются жиры с выделением побочных продуктов – кетоновых тел. Основная причина развития кетоза – сахарный диабет. При этой болезни из-за недостатка инсулина возникает неконтролируемая активность ферментов, что приводит к образованию кетонов. Если этот процесс вовремя не диагностировать может развиться кетоацидоз, что грозит смертельным исходом.

При возникновении липидной недостаточности поражаются многие органы и системы, поэтому симптоматика разнообразна. Признаки:

• увеличиваются органы гепато-билиарной системы (печень, желчный пузырь, селезенка);
• возникает избыточный вес (ожирение по женскому или мужскому типу);
• формируются кстантомы;
• поражаются почки (нефриты, нефрозы);
• нарушается работа эндокринной системы (гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет).

Совет врача. При первых симптомах болезни нужно обращаться в медицинское учреждение

При поражении поджелудочной железы возникает стеаторея (выделение жирных кислот с калом). Из-за нарушения работы печени развивается желтуха, тяжелая интоксикация. В связи с этим возникают симптомы:

• желтое окрашивание кожи и склер;
• боли в правом подреберье;
• вкус горечи во рту;
• тошнота и рвота, которая не приносит облегчения.

Из-за излишнего веса нарушается работа дыхательной системы. Возникает постоянная одышка, снижение трудоспособности. Поражение сердечно-сосудистой системы характеризуется развитием тахикардии, болями в грудной клетке при нагрузке.

При возникновении первых симптомов заболевания нужно обратиться к терапевту. Врач соберет жалобы, проведет осмотр, назначит специальные диагностические тесты. Для постановки заключительного клинического диагноза и назначения терапии требуется консультация:

• диетолога — корректирует пищевой и питьевой рацион. Составляет меню на каждый день;
• эндокринолога, если возникают симптомы поражения поджелудочной железы, щитовидки;
• гепатолога, если обнаружено поражение печени и желчного пузыря;
• гастроэнтеролога при обнаружении проблем с желудочно-кишечным трактом.

После консультации смежных специалистов проводят дополнительные лабораторные и инструментальные исследования. Устанавливается окончательный диагноз и назначают терапевтический комплекс.

Для постановки диагноза назначают лабораторные исследования:

• клинический анализ крови. Для исключения воспалительного процесса;
• биохимический анализ крови. Обращают внимание на уровень холестерина, белка, трансфераз, триглицеридов;
• исследование гормонов. Определяют уровень тироксина и трийодтиронина для исключения патологии щитовидной железы;
• определение уровня сахара в крови. Для исключения сахарного диабета.

С помощью этих методик можно дифференцировать нарушение жирового обмена от других патологических состояний.

Медикаментозные препараты воздействуют на отдельные звенья липидного обмена. К таким средствам относят:

• статины — препараты, которые воздействуют на уровень холестерина. Предотвращают развитие ишемических заболеваний;
• фибраты повышают уровень фермента, который расщепляет липиды. Часто применяются в комплексе со статинами;
• смолы — лекарства, которые связывают желчные кислоты. Назначают пациентам с наследственным типом болезни;
• Омега-3 жирные кислоты нормализуют уровень холестерина и кроветворение.

Физиотерапию применяют при неэффективности медикаментозных средств. Используют гемосорбцию крови, ультрафильтрацию, плазмаферез.

Соблюдение пищевого режима с умеренным потреблением животных жиров и легкоусвояемых углеводов – один из самых эффективных методов терапии. Также рекомендуется употреблять еду меньшей калорийности, увеличивать количество полиненасыщенных жирных кислот. Пищевой рацион составляется для каждого больного индивидуально.

Чтобы такой метод коррекции был максимально эффективным, нельзя его использовать в качестве монотерапии. Всегда комбинируют медикаментозное лечение с диетотерапией. Это снизит риск развития осложнений, болезней сердечно-сосудистой системы.

Для терапии дислипидемий используют домашние методы. Популярные такие рецепты:

• сок картофеля. Благотворно влияет на сосудистую стенку, снижает уровень холестерина. Для приготовления порции на терке натирают среднюю картофелину, через марлю отжимают полученную массу. Сок принимают по столовой ложке утром до еды;
• чай с мелиссой. Средство тонизирующее, укрепляет сосуды;
• ванночки для ног с крапивой. Используется при атеросклерозе. Листья крапивы заваривают в ванночке с кипятком 30 минут. После того как температура воды станет 30-32° С опускают ноги в ванночку на 25 минут.

Народные средства эффективны при первых стадиях заболевания. Если болезнь имеет длительное течение, осложнения – показано медикаментозное лечение.

Нарушение липидного обмена имеет длительное течение, многообразную симптоматику. Осложнения патологического процесса развиваются медленно. К ним относят:

• стенокардию;
• стеноз аортального отверстия;
• гипертоническая болезнь;
• атеросклероз;
• нарушение сократительной и проводящей функции сердца;
• некротические поражения кожных покровов.

Такие осложнения поддаются коррекции если лечение начато вовремя. Терапия проводится длительно, со строгим соблюдением пищевого и водного режимов.

От болезни можно полностью избавиться при строгом соблюдении рекомендаций лечащего врача. С помощью правильно подобранных медикаментов можно избавиться от причины болезни и восстановить метаболизм липидов.

При затяжном течение развиваются осложнения, которые требуют комплексного терапевтического подхода. В некоторых случаях для достижения эффекта требуется пожизненная диетотерапия.

Медикаментозные средства для избавления от лишнего веса не всегда оказывают желаемый эффект. Часто после их приема развиваются нежелательные последствия. У многих препаратов есть большой перечень противопоказаний, высокий процент развития побочных реакций. Подобные лекарства имеют психотропный эффект, поэтому их использование без консультации врача нежелательно.

Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы — Наследственные заболевания (см.)

Содержание

Причины генных заболеваний [ править | править код ]

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• синтез аномального белка;

• выработка избыточного количества генного продукта;
• отсутствие выработки первичного продукта;
• выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 1000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация [ править | править код ]

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока ещё нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена [ править | править код ]

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия — нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
• алкаптонурия — нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
• глазно-кожный альбинизм — обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.