Талассемия
МКБ-10 D 56 56.
МКБ-10-КМ D56 и D56.9
МКБ-9 282.4 282.4
МКБ-9-КМ 282.4 [1] [2] , 282.40 [1] [2] и 282.49 [2]
MedlinePlus 000587
eMedicine ped/2229
MeSH D013789 и D013789

Талассеми́я (анемия Кули) — заболевание, наследуемое по рецессивному типу (двухаллельная система), в основе которого лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина. В норме основным вариантом (97 %) гемоглобина взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3 % гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящим из двух альфа- и двух дельта-цепей. Существуют два гена HBA1 и HBA2, кодирующих мономер альфа, и один HBB-ген, кодирующий мономер бета. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определённого вида.

Содержание

Классификация [ править | править код ]

В зависимости от того, синтез какого из мономеров нарушен, разделяют альфа-, бета- и дельта-талассемию. По тяжести клинических проявлений выделяют тяжёлую, среднюю и лёгкую формы заболевания.

Альфа-талассемия [ править | править код ]

Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2. Есть всего 4 локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются лёгкой формой анемии. При мутациях в трёх локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Характер заболевания может варьироваться от лёгкой до тяжёлой картины гипохромной микроцитарной анемии. Присутствие мутаций во всех четырёх аллелях альфа-глобина не совместимо с жизнью. Ребёнок с такой патологией погибает внутриутробно или вскоре после рождения. Из пуповинной крови таких детей можно выделить гемоглобин Барта.

Бета-талассемия [ править | править код ]

Существует два варианта бета-талассемии — большая талассемия CD8(-AA) и малая талассемия (minor), из которых большая талассемия — наиболее тяжёлая форма заболевания. Возникает при наличии мутаций в обоих аллелях гена бета-глобина. В отсутствие или при резком уменьшении производства бета-цепей гемоглобин А вытесняется гемоглобином F, в норме вырабатывающимся у плода и сменяющимся на гемоглобин А после родов. Малая талассемия связана с наличием мутации в одном из аллелей гена бета-глобина. Как правило, протекает легко и не требует лечения.

Этиология [ править | править код ]

Талассемию вызывают точечные мутации или делеции в генах гемоглобина, ведущие к нарушению синтеза РНК, что приводит к уменьшению или полному прекращению синтеза одного из видов полипептидных цепей. Синтез цепей другого вида продолжается. Это приводит к образованию нестабильных полипептидных агрегатов из избыточных цепей, нарушающих нормальное функционирование эритроцитов, и их разрушению. Повышенный гемолиз эритроцитов вызывает анемию.

Эпидемиология [ править | править код ]

Альфа-талассемия распространена в Западной Африке и Южной Азии. Бета-талассемия часто встречается в странах Средиземноморья, Западной Азии и Северной Африки. Это регионы, где распространена малярия. Гетерозиготные носители мутаций в генах альфа- и бета цепей гемоглобина являются более устойчивыми к малярийному плазмодию. Имеются очаги талассемии в Азербайджане, в равнинных районах которого гетерозиготная бета-талассемия наблюдается у 7—10 % населения.

Клиническая картина [ править | править код ]

При талассемии характерны гипохромная анемия, анизоцитоз эритроцитов, наличие мишеневидных форм эритроцитов (пятно гемоглобина в центре клетки, напоминающее мишень). При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное. Компенсаторная гиперплазия костного мозга ведёт к нарушениям в строении лицевого черепа. Череп может стать квадратным, башенным; нос приобретает седловидную форму; нарушается прикус и расположение зубов. Отмечается желтушность кожи и слизистых оболочек. Селезёнка и печень увеличены. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. Рано начавшаяся анемия обуславливает физическое и умственное недоразвитие ребёнка.

Наибольшее значение имеет гемоглобиноз S (серповидно-клеточная анемия, дрепаноцитоз). Гемоглобин S (HbS) образуется при замене шестой аминокислоты в бета-цепи гемоглобина А — вместо глутаминовой кислоты содержится валин. Это приводит к нейтрализации заряда, резко уменьшает растворимость гемоглобина, особенна восстановленного. В бескислородной среде (капилляры, вены) происходит полимеризация молекул HbS, в результате чего эритроцит приобретает вытянутую, серповидную форму.

Накопление серповидных эритроцитов в свою очередь увеличивает вязкость крови, уменьшается скорость кровотока. Развивается стаз, еще более усиливающий гипоксию и тем самым образование серповидных эритроцитов. Стаз, тромбоз, инфаркты различных органов играют большую роль в патогенезе заболеваний. В крови, кроме серповидных эритроцитов, имеются мишеневидные эритроциты, нормобласты, эритроциты с тельцами Гейнца.

Читайте также:  Очистка сосудов народными средствами в домашних условиях

Легкие случаи протекают бессимптомно. Однако чаще развивается гемолитический процесс различной интенсивности. Чрезвычайно высока материнская смертность в связи с возникновением различных осложнений и высокой злокачественностью гемолитических кризов во время беременности. Часты выкидыши, очень велика перинатальная смертность (до 55%). Снижение иммунитета у детей приводит к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе к сепсису.

Серповидно-клеточные эритроциты выявляются в перинатальном периоде редко. Это связано с наличием в крови новорожденных большого количества фетального гемоглобина (HbF) и низким содержанием патологического (HbS).

Часть патологоанатомических изменений обусловлена внутрисосудистым гемолизом. Это желтуха, гемосидероз печени, лимфатических узлов, иногда почек. Другие изменения отражают нарушения кровообращения — стаз с огромным количеством серповидных эритроцитов в капиллярах, тромбозы, инфаркты с последующим фиброзом. В результате образуются участки склероза селезенки (сидерофиброзные узелки Ганди —Гамна) кортикальный или сосочковый некроз почек, некрозы костей и др. Атрофия фолликулов селезенки и лимфатических узлов является морфологическим субстратом снижения иммунитета.

Талассемия у новорожденных

Талассемия — группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением синтеза гемоглобина —отсутствием одной из цепей глобина.
Нормальный HbF состоит из двух пар цепей, обозначаемых буквами а и y; НbА имеет формулу а2р2; НbА2 — а2б2. В связи с прекращением синтеза той или иной цепи выделяют а-талассемию, бета-талассемию, сигма-талассемию и гамма-талассемию. Наследуются талассемии аутосомно-доминантно.

Недостаточное образование одной цепи (например, бета-цепи при бета-талассемии) обусловливает избыток другой цепи (а-цепи в данном случае). Избыточные цепи связываются с SH-группами мембраны эритроцита, повреждают ее и обусловливают усиление внутриклеточного разрушения эритроцитов. Нарушение образования гемоглобина, особенно НbА, в какой-то мере компенсируется усилением синтеза других гемоглобинов. В результате у больных количество HbF возрастает до 50—90%, увеличивается также содержание НЬА2.

Тяжесть течения заболевания зависит от степени выключения гена. При гомозиготности и, следовательно, полном отсутствии образования одной из цепей заболевание заканчивается смертью в перинатальном периоде или детском возрасте (большая талассемия, болезнь Кули). При гетерозиготности проявления болезни невелики (малая талассемия, синдром Риетти — Греппи — Микели) или имеются только скрытые симптомы (минимальная талассемия).

Поражение плода приводит к выкидышу на 16—26-й неделе (внутриутробная смерть с мацерацией) или отечной форме болезни. При этом отмечается асцит (до 750 мл), гепато- и спленомегалия в результате образования очагов эритробластоза и обильного отложения гемосидерина. В крови большое количество ядерных и уродливых эритроцитов. Плацента резко отечна.

У новорожденных в случае смерти во время криза имеется желтуха, увеличение печени и селезенки, иногда кардиомегалия. В крови находят мишеневидные эритроциты, микроциты, тельца Гейнца. Возможны кровоизлияния в головной мозг. Дети подвержены инфекционным, в том числе септическим, заболеваниям, усиливающим гемолитические кризы.

021. ТАЛАССЕМИИ

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Талассемии – это группа наследственных заболеваний, относящихся к количественным гемоглобинопатиям, при которых имеет место нарушение синтеза полипептидных цепей глобина β или α, что приводит к уменьшению образования одной или нескольких фракций нормального гемоглобина или, в редких случаях, – формированию гемоглобина, не встречающегося у здоровых людей.

При гомозиготных состояниях этот дефект синтеза цепей глобина проявляется гемолитической анемией разной степени выраженности. При гетерозиготных β-талассемиях, когда патологический ген наследуется от одного из родителей, а также у некоторых больных с гомозиготной α-талассемией заболевание проявляется слабовыраженной гипохромной анемией, а признаки гемолиза отсутствуют.

Впервые талассемия была описана Cooley и Lee в 1925 году при наблюдении 5 детей из итальянской семьи. У всех детей в семье наблюдалась гипохромная гемолитическая анемия со значительным увеличением селезенки и печени, изменения костей скелета. Заболевание назвали болезнью Кули. Позднее были описаны более легкие формы, и в 1936 году болезнь получила название «талассемия».

В зависимости от нарушения синтеза α- или β-цепей глобина выделяют две основные формы заболевания: α- и β-талассемию.

β-талассемии

β-талассемия обусловлена рядом мутаций в локусе β-глобина на 11 хромосоме, нарушающих синтез β-цепей. Эти мутации могут происходить на разных стадиях экспрессии гена, отвечающего за синтез β-цепей: дефект ДНК, нарушение гена-регулятора цепей глобина или транспортной РНК. При ограничении транскрипции т-РНК обычно снижается синтез β-цепей – β + -талассемия. При β 0 -талассемии мутация происходит в зоне кодирования и вызывает полную остановку синтеза β-цепей. Всего описано более 100 различных мутаций локуса β-глобина, которые передаются доминантно, но иногда возникают в результате спонтанных мутаций.

Читайте также:  Как понять что внутричерепное давление повышенное

Патогенез клинических проявлений при гомозиготной β-талассемии связан не только с недостаточной продукцией нормального гемоглобина, но и с относительной избыточной выработкой малорастворимых α-цепей, свободные α-цепи образуют тетрамеры. В количественном отношении α-цепи вырабатываются нормально. Эти избыточные α-цепи в виде внутриклеточных преципитатов выпадают в осадок, разрушая мембрану клеток-предшественников эритроцитов, вызывая их внутрикостномозговую гибель (неэффективный эритропоэз) и гемолиз уже образовавшихся эритроцитов. Все это приводит к развитию основного симптома гомозиготной талассемии – анемии.

В ответ на развитие тканевой гипоксии, сопровождающей анемию, почки значительно повышают выработку эритропоэтина, который стимулирует формирование кроветворной ткани в костях, где она обычно отсутствует, вызывая деформацию костей (башенный череп, монголоидность и др.), а также образование экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке с их выраженным увеличением.

β-талассемия широко распространена в странах Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.), Центральной и Восточной Африке, Ближнем и Среднем Востоке, Индии, Юго-Восточной Африке. Широкая распространенность заболевания, предполагается, является результатом лучшей переносимости малярии больными-гетерозиготами по β-талассемии – механизм остается неясным.

Выраженность клинических проявлений при гомозиготной β -талассемии зависит от степени нарушения синтеза β-цепей.

Самая тяжелая форма, или болезнь Кули, обозначается как большая β 0 -талассемия. При этой форме полностью отсутствует синтез β-цепей.

Анемия при большой талассемии развивается уже к первому году жизни ребенка и сопровождается отставанием в психическом и физическом развитии. Со временем анемия прогрессирует, появляется желтушность кожи и склер, значительно увеличиваются селезенка и печень, нередко на коже ног образуются трофические язвы. Характерен внешний вид больных детей с болезнью Кули: непропорционально большая деформированная голова («башенный череп»), приплюснутый нос, суженые глазные щели и выпуклые скулы (признаки «монголоидности»). Дети резко отстают в развитии, отмечается повышенная восприимчивость к инфекциям, половое недоразвитие.

При рентгенологическом исследовании трубчатых костей отмечается истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Для рентгенографической картины костей черепа характерно расширение диплоического пространства костей свода черепа и появление радиальной исчерченности – вид «ёжика» или «щетки». Сходные изменения структуры наблюдаются в метафизах трубчатых костей, плоских костях таза, лопатках и ребрах.

В анализах крови – глубокая анемия, концентрация гемоглобина – 30-50 г/л, выраженная гипохромия, анизоцитоз, значительная мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. При электрофорезе гемоглобина эритроцитов 98% составляет HbF , 2-3% – HbA 2 и большое количество свободных α-цепей.

Ранее прогноз при этой форме заболевания был крайне неблагоприятным, поскольку большинство детей погибало в возрасте 3-4 лет. В настоящее время выздоровление детей с той тяжелой патологией возможно после проведения трансплантации аллогенного костного мозга.

При среднетяжелой и промежуточной форме β + -талассемии смягчение тяжести заболевания обусловлено частичным сохранением синтеза β-цепей, а, следовательно, присутствием в эритроцитах нормального HbA .

От способности синтезировать β-цепи зависит тяжесть течения заболевания. При незначительной продукции β-цепей эта форма β + -талассемии, тип I , обозначается как среднетяжелая и по клинике приближается к болезни Кули. Больные доживают до школьного возраста, а в их эритроцитах преобладает HbF 60 — 80%, HbA 2 3-9%, свободные α-цепи и появляется небольшое количество HbA .

Больные с β + -талассемией, тип II , с более выраженной продукцией β-цепей, описывается как промежуточная форма ( thalassemiaintermedia ), с менее выраженной анемией. Больные доживают до зрелого возраста, при адекватной гемотрансфузионной терапии практически не отстают в развитии и способны заканчивать школы, колледжи и даже университеты.

Диагностика гомозиготной β-талассемии не вызывает больших трудностей:

— признаки гемолитической анемии с детства;

— отставание в развитии и деформация скелета (болезнь Кули и среднетяжелая форма);

— мишеневидность и гипохромия эритроцитов;

— преобладание при электрофорезе гемоглобина HbF и свободных α-цепей, увеличение А2 Hb ;

Читайте также:  Дыхательные упражнения при сердечной недостаточности

— молекулярная диагностика (исследование мутаций генов, кодирующих цепи Hb ).

Большим достижением в лечении тяжелой и среднетяжелой форм β-талассемии стало применение аллогенной трансплантации костного мозга (чаще от брата или сестры), позволившее в 80 – 90% добиться выздоровления ранее некурабельных больных.

Больные с промежуточной формой β + -талассемии, как и больные с тяжелой формой заболевания, не могут жить без периодических трансфузий эритроцитарной массы, частота которых регулируется уровнем концентрации гемоглобина.

Для нормального развития ребенка рекомендуется поддерживать концентрацию гемоглобина на уровне 100 – 110 г/л. Регулярные гемотрансфузии, в сочетании с повышенным всасыванием железа в кишечнике у анемизированных больных создает опасность развития гемосидероза с поражением сердца (кардиомегалия), печени (фиброз), поджелудочной железы (сахарный диабет), почек (почечная недостаточность) и других органов. Поэтому гемотрансфузионная терапия должна сочетаться с применением хелатирующих лекарственных препаратов (десферал, эксиджад), которые способны связывать свободное сывороточное железо, внутриклеточное железо из гепатоцитов, извлекать его из комплекса с трансферрином и ферритином.

Десферал вводится внутривенно, длительно, по 1-2 г препарата на каждые 500 мл донорской эритроцитарной массы. Возможно длительное подкожное введение с помощью инжектора с одновременным определением сывороточного ферритина.

В последние годы разработан препарат со свойствами десферала – эксиджад (деферазирокс), обладающий выраженным преимуществом, поскольку он может применяться внутрь, по 20 мг/кг массы тела больного.

При массивной спленомегалии рекомендуется проведение спленэктомии. Показания:

— прогрессирующе увеличение размеров селезенки (>8 см из-под края реберной дуги),

— увеличение потребности в гемотрансфузиях более, чем на 50% от исходного уровня в течение 6 месяцев,

— при повышении потребности в эритроцитарной массе более, чем на 250 мл в течение года.

α-талассемии

α-талассемия впервые была описана в 1955 году. Выявляется в Греции, Таиланде, Нигерии, Азербайджане, Дагестане. В основе α-талассемии лежит нарушение синтеза α-цепей глобина. Поскольку эти цепи входят в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при α-талассемии происходит равномерное снижение их синтеза.

Две почти идентичные копии гена α-глобина находятся на хромосоме 16. Наиболее часто встречается потеря одного или нескольких их этих 4 генов – 80-85% случаев α-талассемии.

Клинические проявления α-талассемии напрямую коррелируют со степенью нарушения синтеза α-глобиновых цепей. При данном виде аномалии симптомы менее выражены, чем при β-талассемии, что связано с наличием 4 генов α-глобина. Адекватное количество α-цепей образуется до тех пор, пока не утрачиваются 3 или 4 гена. Кроме того, β4-тетрамер (или HbH ), образующийся при недостатке α-цепей, более растворим, чем тетрамер α4. Вследствие этого даже при выраженном нарушении синтеза α-цепей при α-талассемии гемолиз гораздо менее выражен, а эритропоэз более эффективен, чем при β-талассемии.

Гемоглобин Барт – гомозиготная α-талассемия I – поражены все 4 гена, ответственные за синтез α-цепей – самая тяжелая форма α-талассемии. Встречается такая форма только в странах Юго-Восточной Азии. Это состояние не совместимо с жизнью. Беременность в подобных случаях заканчивается самопроизвольным выкидышем, мертворождением или гибелью плода в первые часы жизни (водянка плода), так как у плода не синтезируется фетальный гемоглобин ( α 2 γ 2 ). Свободные γ-цепи образуют тетрамеры (γ4), так называемый гемоглобин Барт. Такой гемоглобин обладает высоким сродством к кислороду, что приводит к гипоксии тканей плода, сердечной недостаточности, и, в итоге, к гибели плода. В крови – выраженные эритробластемия, гипохромия, макроцитоз, мишеневидность, анизо- и пойкилоцитоз. Электрофоретически в эритроцитах обнаруживается Hb Барт (80-90%) в сочетании с HbH .

H -гемоглобинопатия

Н-гемоглобинопатия вызвана утратой или дисфункцией трех α-глобиновых генов. Гемоглобин Н представляет собой тетрамер β4, образующийся при избытке β-цепей. Клинически близок к промежуточной форме β-талассемии.

Заболевание проявляется к концу первого года жизни гемолитической анемией различной степени выраженности. Характеризуется нетяжелым течением, значительным увеличением селезенки и печени. Отмечается слабо выраженная желтуха из-за увеличения непрямого билирубина. Концентрация гемоглобина – в пределах 70 – 80 г/л, выявляется гипохромия, мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов.

На фоне приема лекарственных препаратов или интеркуррентной инфекции могут развиваться гемолитические кризы с падением уровня гемоглобина до 50 г/л. При электрофорезе доля HbH составляет 5-30% при нормальном уровне HbF и снижении HbA 2 .

Лечение практически не отличается от лечения гетерозиготной β-талассемии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.